Kennedy és későbbi felesége Jacqueline Lee „Jackie” Bouvier 1951-ben ismerkedett meg JFK kongresszusi képviselővé választása után nem sokkal, amikor is Charles L. Bartlett, egy befolyásos újságíró bemutatta őket egymásnak egy vacsorapartin. Az ismeretséget egy évvel Kennedy szenátorrá választását követően, 1953. szeptember 12-én házasság követte. A házasságot több tragédia is sújtotta. Egy 1955-ös vetélést követően első gyermekük (egy Arabella nevű kislány) halva született. Első gyermekük, Caroline 1957-ben született meg (és ő a család egyetlen ma is élő egyenes ági leszármazottja), majd fiúk John Fitzgerald Kennedy Jr. (aki a John-John becenevet kapta a sajtótól) 1960. noövemberében látta meg a napvilágot, 17 nappal azután, hogy apját elnöknek választották meg. (John Jr. miután a Brown Egyetemen szerzett diplomát, 1999-ben halt meg, amikor saját magángépét vezetve lezuhant útban Martha’s Vineyard felé). 1963-ban, egy hónappal az elnök elleni merénylet előtt pedig megszületett Patrick fiuk, ám ő két nappal a születés után meghalt a szüléssel kapcsolatos komplikációkban.
