Orellana, embereivel egy nagyobb, folyami hajózásra alkalmas hajó építésébe kezdett bele. A Napo folyón való haladásuk során az omagua indiánok fenyegetései miatt állandó veszélyben voltak. 1542. június 3-án elérték a Rio Negro-t és az Amazonast. A folyó neve onnan ered, hogy ekkor a görög mitológiából jól ismert, Amazonokra hasonlító harcos indián nők támadtak rájuk. Az Amazonashoz közeli területeket az aranyban gazdag icamiaba indiánok uralták. V. Károly hivatalosan is Amazonasnak keresztelte el a folyót, amint értesült a történtekről. Orellana 1542. augusztus 24-én elérte a folyó deltáját, majd a partvidék mentén Cubaguába hajózott.
