A várost Tenochtitlán néven az aztékok alapították 1325 körül.
1519. novemberében érkezett a vidékre Hernán Cortés konkvisztádor több száz katonával. A feljegyzések szerint elámultak a város szépségén, épületein, a kődomborművekkel és stukkókkal díszített piramisépítményeken.
Később, 1521. májusában azonban megkezdődött a város három hónapig tartó ostroma. A bosszúra vágyó leigázott népek segítségével a spanyolok megtörték az aztékok szervezett ellenállását. Augusztus 13-án partra szálltak a városban és aznap több mint 200 ezer lakost öltek meg. Becslések szerint a hódítás során közel 300 ezer embert mészároltak le. Az azték főváros nagy része elpusztult az ostrom alatt; ami megmaradt belőle, azt a hódítók lerombolták.
