A penicillin elnevezés (néha PCN a rövidítése) a β-laktám antibiotikumok egy csoportját jelenti, amelyeket az erre érzékeny, rendszerint Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzések kezelésére használnak. A „penicillin” nevet a csoport egyes tagjaira való hivatkozásként is használják. Mindegyik penicillin alapstruktúrája a penám váz, ennek képlete: R-C9H11N2O4S, ahol R a variábilis oldallánc.
A 20. század végén brit orvosok körében végzett közvélemény-kutatás szerint az évszázad csodája a penicillin. A penicillinekre az 1940-es években még úgy tekintettek, hogy segítségükkel megoldható lesz az emberiség kórokozók elleni harca. A rezisztencia kialakulása, a penicillinre eredetileg sem érzékeny kórokozók számának növekedése megváltoztatta ezt a nézetet. A hetedik évtizede használt penicillineknek még most is biztos helyük van a terápiában.
Története
A penicillin felfedezését rendszerint a skót Alexander Fleming nevéhez kötik, habár már jóval korábban is észrevették a Penicillium antibakteriális hatását. Az észak-afrikai beduinok legalább ezer éve készítenek gyógykenőcsöt a szamarak hámján keletkezett penészből. Az ifjú olasz orvostanhallgató Vincenzo Tiberio megfigyelte, hogy az udvarukon évszázadok óta működő kút vize a környékbeliek hasmenéses megbetegedéseit gyógyítja. 1895-ben publikálta, hogy a kútfedő kőlapról nyert penészgomba kivonata a laboratóriumi baktériumtenyészeteket 8 nap alatt teljesen elpusztította. A nápolyi egyetemi tanárai nem tulajdonítottak jelentőséget fiatal kollégájuk szenzációs felfedezésének, így ő hajóorvosként élte le élete hátralevő két évtizedét. (Alexander Fleming mellett ő volt az első, aki Tobrukban katonáinak tífusz elleni oltást adott.) Egy szintén fiatal francia katonaorvos, Ernest Duchesne 1897-ben megfigyelte, hogy az arab lovászinasok a nyirkos nyergeken megtelepedett penészgombát használják a nyereg okozta kisebesedések kezelésére. Duchense azonosította a Penicillium glaucum penészgombát, amellyel tífuszos tengerimalacokat kezelt, és felfigyelt arra, hogy az elpusztítja az E. coli baktériumokat is. Ez volt a penicillin első, klinikailag tesztelt alkalmazása. Kutatási eredményeit doktori értekezésként nyújtotta be, és további kutatásokat javasolt, de a Pasteur Intézet nem ismerte el a munkáját. Duchense 1912-ben halt meg, 1949-ben posztumusz kitüntetésben részesítették.
Fleming 1928-ban a londoni St. Mary kórházban vette észre, hogy a Staphylococcus tenyészetébe került kékes-zöldes penész szennyeződés körül a baktériumok nem növekednek. Fleming arra a következtetésre jutott, hogy a penész olyan anyagot bocsát ki, amely gátolja a baktériumok növekedését, és elpusztítja a baktériumokat. A penészt tiszta kultúrában is kitenyésztette, és felfedezte, hogy a Penicillium családba tartozó fajról van szó, amelyet ma Penicillium notatum fajként ismerünk. Már ebben a korai szakaszban megállapították, hogy a penicillin leginkább a Gram-pozitív baktériumok ellen hatásos, ellenben a Gram-negatív szervezetekre és a gombákra hatástalan. Fleming kezdetben nagyon optimista volt a penicillin fertőzésekkel szembeni hatékonyságát illetőleg, ráadásul a szernek minimális toxikus hatása volt az akkori szerekhez képest. További kísérletei után azonban Fleming úgy vélte, hogy a penicillin nem tud elegendően hosszú ideig az emberi szervezetben maradni ahhoz, hogy a patogén baktériumokat elpusztítsa. Ezért 1931-ben felhagyott a penicillin tanulmányozásával. 1934-ben kezdte újra a klinikai kísérleteket, és 1940-ben sikerült tisztított formában előállítani a szert.
1939-ben az ausztrál tudós Howard Walter Florey és kutatócsapata az Oxfordi Egyetem Patológiai Intézetében nagy előrelépést tett, mikor kimutatták a penicillin antibakteriális hatását in vivo. A humán felhasználásra tett kísérleteik azonban kudarcot vallottak, mivel nem állt rendelkezésre elegendő mennyiségű hatóanyag, de kísérleteik alátámasztották a penicillin ártalmatlanságát, sőt egereken sikeresen alkalmazták a szert. A penicillin első kísérleti felhasználására az oxford-i Radcliffe kórházban került sor. Emberi beteget a világon először 1942. március 14-én John Bumstead és Orvan Hess kezelt sikeresen penicillinnel.
A penicillin tömeges előállítása 1944-ben kezdődött
A második világháború alatt a szövetséges erők hadseregeiben a penicillin jelentősen csökkentette az elfertőződött sebek okozta halálozások és amputációk számát. A szer azonban nehezen volt hozzáférhető, ezt egyrészt az ipari méretű előállítás nehézségei, másrészt a penicillinnek a szervezetből történő gyors kiürülése miatti szükségessé vált gyakori adagolás okozták. A penicillineket a vese eltávolítja a szervezetből, a szer 80%-a a beadástól számított 3 órán belül kiürült. Ebben az időben gyakori eljárás volt a kezelt betegek vizeletének összegyűjtése, ebből izolálták penicillint és újra felhasználták.
Ez azonban nem volt kielégítő megoldás, és a tudósok új módszereket kerestek a penicillin kiürülésének lassítására. A gyors kiürülés oka a szerves sav szállító molekula, amelyhez a penicillin hozzákötődött. Abban bíztak, hogy találnak olyan molekulát, amely a penicillinnél jobban kötődik ehhez a szállító molekulához, és így a szervezet a penicillin helyett ezt a másik molekulát választaná ki a vizeletbe. A húgysavszintet csökkentő probenecid alkalmasnak bizonyult erre a célra. Ha a probenecidet és a penicillint egyszerre adták, a probenecid meggátolta a penicillin kiürülését, és hatásának idejét megnövelte. Az ipari méretű előállítás technikájának fejlődése és a félszintetikus penicillinek megoldották az ellátási problémákat, a probenecid használata pedig visszaszorult, ma már csak akkor használják, ha a fertőzés különösen magas penicillinkoncentrációt igényel.
A penicillin kémiai struktúráját Dorothy Crowfoot Hodgkin határozta meg az 1940-es évek elején, lehetővé téve így a szer szintetikus előállítását. Az ausztrál Howard Walter Florey vezetésével valamint Ernst Boris Chain és Norman Heatley részvételével egy oxfordi kutatócsoport fedezte fel, hogyan lehet a penicillint ipari méretekben előállítani. Florey és Chain 1945-ben Fleminggel megosztva kaptak orvosi Nobel-díjat. A penicillin a legszélesebb körben használt antibiotikum, ma is számos Gram-pozitív baktérium által okozott fertőzésnél használják.
Hatásmechanizmus
A β-laktám antibiotikumok a baktériumok sejtfalában a peptidoglikánok közötti keresztkötések kialakulását gátolják. A penicillin β-laktám része ahhoz a transzpeptidáz enzimhez kötődik, amely a baktérium peptidoglikán molekuláit kötné össze. Az enzim így nem tud megfelelően működni és a baktérium sejtfala osztódás során meggyengül (másképp fogalmazva az antibiotikum citolízist, sejtpusztulást eredményez, amikor a baktérium megpróbál osztódni). Ezen felül a felhalmozódott peptidoglikán prekurzorok a baktériumban aktiválják a sejtfal hidrolázok működését, amelyek tovább rombolják a baktérium meglevő peptidoglikánját. Az elmélet kidolgozása Scott Williams nevéhez fűződik.
Mellékhatások
A penicillinek, mivel a baktérium sejtfal-szintézisét gátolják a gazdaszervezetre nem károsak, azaz a penicillincsoport atoxikus, de nem mellékhatásmentes. A leggyakoribb mellékhatás az allergia.
A penicillinek használatakor előforduló általános mellékhatások (a betegek ≥1%-nál): hasmenés, rosszullét, kiütés és/vagy felülfertőződés. Ritkábban láz, hányás, bőrpirosság, bőrgyulladás.
A β-laktám antibiotikumokkal szembeni allergiás reakciók a betegek 10%-ánál fordulhatnak elő. Ezek nagy része bőrtünetekkel jár, de a betegek nagyon kicsi (0,004-0,0015%) részénél anafilaxiás sokk alakulhat ki. Ilyenkor a beteg helyes ellátásaként adrenalin, antihisztamin adása életmentő.
