Több évezrede már, hogy kialakult egy kereskedelmi központ, mely bőven Krisztus előtt emelkedett naggyá.
Damaszkusz virágzása már i.e. 4000 körül jelentős volt a kutatók szerint, így ez mondható a legrégebbi lakott nagyvárosnak.
Eleinte Egyiptom vonta uralma alá, majd lett hettita birodalom, később pedig az asszírok elleni védőpont legfontosabb helyszínévé vált. Fontos pontja volt Róma terjeszkedésben, de a muszlim arabok is igényt tartottak rá az évszázadok alatt. Ekkor vált Damaszkusz a szíriai térség székhelyévé.
Egészen 661-ig kellett várni arra, hogy az Arab Birodalom fővárosa legyen, melyet maga a nagyhatalmú Szaladin is birtokolt, innen irányítva Felső-Mezopotámiától Egyiptomig elhúzódó birodalmát.
A folytonos harcok, politikai és vallási nézeteltérések ellenére is kiemelkedő, nagyhatalmú város volt, melyet 1516-tól az oszmán hódítók kerítettek hatalmukba. Egészen pontosan az I. világháborút követő békeszerződés mondta ki, hogy független, valamint abban határozták meg pontos határait. Igaz, ezután lett csak gócpontja az Izraellel való éles szembenállásnak.
A közelmúltban komoly polgárháborúk dúltak ott, emiatt több millióan menekültek külföldre. A mai lakosok száma körülbelül 4,5 millió fő.
