Portugália diplomáciai úton és szabotázzsal is megpróbálta megakadályozni az expedícióját, és bár egész Sevilla, sőt Spanyolország is ellenségesen méregette a portugál immigránst, V. Károly támogatásával keresztülvitte tervét. Az öt hajóból – Trinidad, San Antonio, Concepción, Victoria, Santiago – álló flotta 1519. szeptember 20-án, kedden, hajnalhasadáskor hagyta el a spanyol partokat.
